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Description

Infections Risque d’infections Un effet pharmacodynamique majeur du siponimod est la réduction dose-dépendante du taux de lymphocytes périphériques pouvant aller jusqu’à 20-30 % de sa valeur initiale. Cela est dû à une séquestration réversible des lymphocytes dans les organes lymphoïdes (voir rubrique 5.1). Les effets du siponimod sur le système immunitaire peuvent augmenter le risque d’infections (voir rubrique 4.8). Avant d’initier le traitement, une numération formule sanguine (NFS) récente (réalisée au cours des 6 derniers mois ou après l’arrêt d’un traitement antérieur) doit être disponible. Il est également recommandé de faire des contrôles réguliers de la NFS 3 ou 4 mois après l’instauration du traitement puis au moins 1 fois par an ainsi qu’en présence de signes d’infection. Un taux de lymphocytes <0,2 x 10^9/l, s'il est confirmé, doit conduire à réduire la dose à 1 mg, car, dans les études cliniques, la dose de siponimod était réduite chez les patients présentant un taux de lymphocytes <0,2 x 10^9/l. La confirmation d'un taux de lymphocytes <0,2 x 10^9/l chez un patient recevant déjà le siponimod à la dose de 1 mg doit conduire à l'interruption du traitement jusqu'à ce que le taux atteigne 0,6 x 10^9/l, moment auquel la réinitiation du siponimod pourra être envisagée. Chez les patients présentant une infection active sévère, l'initiation du traitement doit être différée jusqu'à la résolution de l'infection. Étant donné que des effets pharmacodynamiques résiduels, tels qu'une diminution du taux de lymphocytes périphériques, peuvent persister pendant 3 à 4 semaines après l'arrêt du traitement, une vigilance est recommandée quant à l'apparition d'éventuelles infections pendant cette période (voir ci-dessous la rubrique " Arrêt du traitement par siponimod "). Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler immédiatement à leur médecin tout symptôme d'infection. Des stratégies diagnostiques et thérapeutiques efficaces doivent être mises en place chez les patients présentant des symptômes d'infection durant le traitement. L'interruption du traitement par siponimod doit être envisagée chez un patient qui développe une infection grave. Des cas de méningite à cryptocoques (MC) ont été rapportés avec le siponimod. Les patients présentant des symptômes et signes compatibles avec une MC doivent faire l'objet d'une recherche diagnostique rapide. Le traitement par siponimod doit être interrompu jusqu'à l'exclusion du diagnostic de MC. Si une MC est diagnostiquée, un traitement approprié doit être initié. Leucoencéphalopathie multifocale progressive Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés avec le siponimod (voir rubrique 4.8). Les médecins doivent surveiller l’apparition de symptômes cliniques ou d’anomalies à l’imagerie par résonance magnétique (IRM) pouvant évoquer une LEMP. En cas de suspicion de LEMP, le traitement par siponimod doit être interrompu jusqu’à l’exclusion du diagnostic. En cas de confirmation d’une LEMP, le traitement par siponimod doit être interrompu. Un syndrome inflammatoire de reconstitution immune (IRIS) a été rapporté chez des patients traités par des modulateurs des récepteurs de la sphingosine 1-phosphate (S1P), y compris le siponimod, qui avaient développé une LEMP et avaient par la suite arrêté le traitement. L’IRIS se présente sous la forme d’un déclin clinique de l’état du patient qui peut être rapide, peut entraîner de graves complications neurologiques ou le décès, et est souvent associé à des changements caractéristiques à l’IRM. Le délai d’apparition de l’IRIS chez les patients atteints de LEMP était généralement de quelques semaines à quelques mois après l’arrêt du traitement par le modulateur du récepteur à la S1P. Une surveillance du développement de l’IRIS et un traitement approprié de l’inflammation associée doivent être entrepris. Infection virale herpétique Des cas d’infection virale herpétique (y compris des cas de méningite ou méningo-encéphalite causés par des virus varicelle-zona [VZV]) sont survenus à tout moment lors du traitement par le siponimod. En cas de méningite herpétique ou de méningo-encéphalite, le siponimod doit être arrêté et un traitement approprié doit être administré pour l’infection correspondante. Les patients sans antécédent de varicelle confirmé médicalement ou sans documentation d’une vaccination complète contre le VZV doivent faire l’objet d’une sérologie vis-à-vis du VZV avant l’initiation du traitement par siponimod (voir ci-dessous la rubrique  » Vaccination « ). Vaccination Chez les patients ayant une sérologie négative, une vaccination complète contre la varicelle est recommandée avant l’initiation du traitement par siponimod. L’initiation du traitement doit ensuite être différée d’un mois afin d’obtenir l’efficacité complète de la vaccination (voir rubrique 4.8). L’utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée pendant le traitement par siponimod et pendant 4 semaines après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.5). D’autres types de vaccins peuvent être moins efficaces s’ils sont administrés pendant le traitement par siponimod (voir rubrique 4.5). Il est recommandé d’interrompre le traitement 1 semaine avant la vaccination et jusqu’à 4 semaines après. En cas d’arrêt du traitement par siponimod en raison d’une vaccination, un possible  » effet rebond  » de la maladie doit être considéré (voir rubrique ci-dessous  » Arrêt du traitement par siponimod « ). Traitement concomitant par des agents antinéoplasiques, immunomodulateurs ou immunosuppresseurs Les traitements antinéoplasiques, immunomodulateurs ou immunosuppresseurs (dont les corticoïdes) doivent être co-administrés avec prudence en raison du risque d’effets additifs sur le système immunitaire (voir rubrique 4.5). Œdème maculaire Dans l’étude clinique de phase III, des œdèmes maculaires avec ou sans symptômes visuels ont été rapportés plus fréquemment sous siponimod (1,8 %) que sous placebo (0,2 %) (voir rubrique 4.8). La majorité des cas sont survenus au cours des 3 à 4 premiers mois de traitement. Il est par conséquent recommandé de réaliser un bilan ophtalmologique 3 à 4 mois après l’initiation du traitement. Des cas d’œdème maculaire étant également survenus à plus long-terme, les patients doivent signaler l’apparition de troubles visuels à tout moment du traitement par siponimod, et un examen du fond d’œil, comprenant la macula, est recommandé. Le traitement par siponimod ne doit pas être instauré chez les patients présentant un oedème maculaire et ce, jusqu’à sa guérison. Le siponimod doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de diabète, d’uvéite ou des maladies rétiniennes sous-jacentes/coexistantes en raison d’une augmentation potentielle du risque d’œdème maculaire (voir rubrique 4.8). Chez ces patients, il est recommandé de réaliser un bilan ophtalmologique avant l’initiation du traitement et régulièrement ensuite afin de détecter l’apparition éventuelle d’un œdème maculaire. La poursuite du traitement par siponimod chez les patients présentant un œdème maculaire n’a pas été évaluée. En cas d’oedème maculaire, il est recommandé d’interrompre le traitement par siponimod. La décision de reprendre ou non le traitement par siponimod après la résolution de l’œdème maculaire doit prendre en compte les bénéfices et les risques potentiels pour le patient. Bradyarythmie L’initiation du traitement par siponimod entraîne une diminution transitoire de la fréquence cardiaque et peut également être associée à des retards de conduction auriculo-ventriculaire (voir rubriques 4.8 et 5.1). Un schéma de titration posologique est donc mis en place au début du traitement pour atteindre la dose d’entretien le 6ème jour (voir rubrique 4.2). Après la première dose, la fréquence cardiaque commence à diminuer pendant la première heure, la diminution du 1er jour étant maximale 3-4 heures après environ. En poursuivant la titration, des diminutions de la fréquence cardiaque sont encore observées les jours suivants, la diminution maximale par rapport au 1er jour (valeur initiale) étant atteinte les 5ème et 6ème jours. La plus forte diminution quotidienne post-dose de la fréquence cardiaque horaire moyenne absolue est observée le 1er jour, le pouls diminuant en moyenne de 5 à 6 battements par minute (bpm). Les diminutions post-dose les jours suivants sont moins prononcées. Avec la poursuite du traitement, la fréquence cardiaque commence à augmenter après le 6ème jour et atteint les niveaux observés sous placebo dans les 10 jours suivant le début du traitement. Des fréquences cardiaques inférieures à 40 bpm ont rarement été observées. Dans la plupart des cas, les retards de conduction auriculo-ventriculaire se sont manifestés par des blocs auriculo-ventriculaires (BAV) du premier degré (allongement de l’intervalle PR sur l’électrocardiogramme). Au cours des études cliniques, des BAV du deuxième degré, généralement de type Mobitz I (-Wenckebach), ont été observés chez moins de 1,7 % des patients lors de l’initiation du traitement. La plupart des événements bradyarythmiques ou des retards de conduction auriculo-ventriculaire étaient asymptomatiques, transitoires et se sont résolues dans les 24 heures sans nécessiter l’arrêt du traitement. En cas d’apparition de symptômes post-dose (étourdissements, douleurs thoraciques non cardiaques et céphalées), une prise en charge clinique appropriée doit être initiée et la surveillance doit être poursuivie jusqu’à la résolution des symptômes. Si nécessaire, la diminution de la fréquence cardiaque induite par le siponimod peut être inversée par l’administration parentérale d’atropine ou d’isoprénaline. Recommandations relatives à l’initiation du traitement chez les patients présentant certaines affections cardiaques préexistantes Par mesure de précaution, les patients présentant les affections cardiaques suivantes doivent rester sous observation pendant 6 heures après l’administration de la première dose de siponimod afin de surveiller la survenue éventuelle de signes et symptômes de bradycardie (voir également rubrique 4.3) : bradycardie sinusale (fréquence cardiaque <55 bpm), antécédents de BAV du premier ou du deuxième degré (type Mobitz I), antécédents d'infarctus du myocarde, antécédents d'insuffisance cardiaque (patients de classe NYHA I et II). Chez ces patients, il est recommandé de réaliser un électrocardiogramme (ECG) avant l'administration et à la fin de la période d'observation. En cas de symptômes liés à un trouble de la conduction ou à une bradyarythmie post-dose ou si l'ECG réalisé 6 heures après l'initiation montre l'apparition d'un BAV du deuxième degré ou plus ou d'un intervalle QTc ≥500 ms, une prise en charge appropriée doit être mise en place et la surveillance doit être poursuivie jusqu'à la résolution des symptômes/anomalies. Si un traitement pharmacologique est nécessaire, la surveillance doit être prolongée jusqu'au lendemain et une surveillance de 6 heures doit être effectuée après la deuxième dose. En raison du risque de troubles graves du rythme cardiaque ou de bradycardie importante, le siponimod ne doit pas être utilisé chez les patients présentant : des antécédents de bradycardie symptomatique ou de syncopes à répétition, une hypertension artérielle non contrôlée, ou des apnées du sommeil sévères non traitées. Chez ces patients, le traitement par siponimod ne doit être envisagé que si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels, et il convient de demander l'avis d'un cardiologue avant l'initiation du traitement afin de déterminer les mesures de surveillance les plus appropriées. Une étude spécifique de l'intervalle QT a démontré l'absence d'effet direct significatif sur l'allongement de l'intervalle QT et le siponimod n'est pas associé à un potentiel effet arythmogène lié à l'allongement de l'intervalle QT. L'initiation du traitement peut entraîner une diminution de la fréquence cardiaque et un allongement indirect de l'intervalle QT pendant la période de titration. Le siponimod n'a pas été étudié chez les patients présentant un allongement significatif de l'intervalle QT (QTc >500 ms) ou qui ont été traités par des médicaments allongeant l’intervalle QT. Si un traitement par siponimod est envisagé chez des patients présentant un allongement préexistant significatif de l’intervalle QT ou recevant déjà un traitement par un médicament allongeant l’intervalle QT avec des propriétés arythmogènes connues, il convient de demander l’avis d’un cardiologue avant l’initiation du traitement afin de déterminer les mesures de surveillance les plus appropriées. Le siponimod n’a pas été étudié chez les patients présentant des arythmies nécessitant un traitement par des antiarythmiques de classe Ia (p. ex. quinidine, procaïnamide) ou de classe III (p. ex. amiodarone, sotalol). Les antiarythmiques de classe Ia et de classe III ont été associés à des cas de torsades de pointes chez des patients présentant une bradycardie. L’initiation du traitement entraînant une diminution de la fréquence cardiaque, le siponimod ne doit pas être utilisé de façon concomitante avec ces médicaments lors de l’initiation du traitement. L’expérience est limitée chez les patients recevant de façon concomitante des inhibiteurs calciques bradycardisants (comme le vérapamil ou le diltiazem) ou d’autres médicaments susceptibles de diminuer la fréquence cardiaque (p. ex. l’ivabradine ou la digoxine), ces médicaments n’ayant pas été étudiés chez les patients traités par siponimod au cours des études cliniques. L’utilisation concomitante de ces médicaments lors de l’initiation du traitement peut être associée à une bradycardie sévère et à un bloc cardiaque. En raison d’effets additifs potentiels sur la fréquence cardiaque, un traitement par siponimod ne doit généralement pas être initié chez les patients recevant de façon concomittante ces médicaments (voir rubrique 4.5). Chez ces patients, un traitement par siponimod ne devra être enviagé que si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels. Si un traitement concomitant par l’une des substances ci-dessus est envisagé lors de l’initiation du traitement par siponimod, l’avis d’un cardiologue doit être sollicité afin d’évaluer leur remplacement par un traitement non bradycardisant ou de définir les mesures de surveillance les plus appropriées. Les effets bradyarythmiques sont plus prononcés lorsque le siponimod est associé à un traitement bêtabloquant. Chez les patients recevant une dose stable de bêtabloquant, la fréquence cardiaque au repos doit être prise en compte avant l’initiation du traitement. Si elle est >50 bpm sous traitement chronique par bêtabloquant, le traitement par siponimod peut être initié. Si elle est ≤50 bpm, alors le traitement par bêtabloquant doit être interrompu jusqu’à ce que la fréquence cardiaque soit >50 bpm. Le traitement par siponimod peut ensuite être mis en route et le traitement par bêtabloquant réintroduit une fois que la dose de siponimod a été progressivement augmentée jusqu’à la dose d’entretien (voir rubrique 4.5). Fonction hépatique Des valeurs récentes (obtenues au cours des 6 derniers mois) des transaminases et de la bilirubine doivent être disponibles avant d’initier le traitement par siponimod. Dans l’étude clinique de phase III, des taux d’alanine-aminotransférase (ALAT) ou d’aspartate-aminotransférase (ASAT) correspondant à trois fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été observés chez 5,6 % des patients traités par siponimod 2 mg contre 1,5 % des patients recevant le placebo (voir rubrique 4.8). Dans les études cliniques, le traitement était arrêté si l’élévation était supérieure à 3 fois la LSN et que le patient présentait des symptômes liés à la fonction hépatique ou si l’élévation était supérieure à 5 fois la LSN. Dans l’étude clinique de phase III, 1% des arrêts de traitement répondaient à l’un de ces critères. Chez les patients développant des symptômes évoquant un dysfonctionnement hépatique pendant le traitement, les taux d’enzymes hépatiques doivent être contrôlés et le traitement par siponimod arrêté si une atteinte hépatique significative est confirmée. La décision de reprendre le traitement doit être fondée sur l’existence ou non d’une autre cause d’atteinte hépatique et sur les bénéfices de la reprise du traitement pour le patient par rapport aux risques de récurrence du dysfonctionnement hépatique. Bien qu’il n’existe pas de données permettant d’établir que les patients présentant une hépatopathie préexistante aient un risque accru de développer une élévation des paramètres hépatiques pendant le traitement par siponimod, la prudence s’impose chez les patients ayant des antécédents de maladie hépatique significative. Tumeurs cutanées Des cas de carcinomes basocellulaires et autres tumeurs cutanées, y compris de carcinome spino‑cellulaire et mélanome malin, ont été rapportés chez des patients traités par siponimod, en particulier chez les patients avec une durée de traitement plus longue (voir rubrique 4.8). Un examen cutané est recommandé pour tous les patients à l’initiation du traitement, puis tous les 6 à 12 mois en tenant compte de l’évaluation clinique. Des examens cutanés approfondis doivent être maintenus lors d’une durée de traitement plus longue. Les patients doivent être informés de signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte à leur médecin. Les patients traités par siponimod doivent être avertis du risque encouru d’une exposition solaire sans protection. Ces patients ne doivent pas recevoir de photothérapie concomitante par UVB ou de photo-chimiothérapie par UVA (PUVA). Symptômes/signes neurologiques ou psychiatriques inattendus De rares cas de syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été rapportés avec un autre modulateur des récepteurs à la sphingosine-1-phosphate (S1P). Aucun de ce type n’a été rapporté avec le siponimod dans le programme de développement. Cependant, si un patient sous traitement par siponimod présente des symptômes/signes neurologiques ou psychiatriques inattendus (tels que déficits cognitifs, modifications du comportement, troubles visuels corticaux ou tout autre symptôme/signe neurologique cortical, ou tout symptôme/signe évocateur d’une augmentation de la pression intracrânienne) ou une accélération de la détérioration neurologique, un examen complet clinique et neurologique doit être immédiatement programmé et une IRM doit être envisagée. Traitement antérieur par des immunosuppresseurs ou immunomodulateurs En cas de relais d’un autre traitement de fond de la sclérose en plaques par siponimod, la demi-vie et le mode d’action du traitement antérieur doivent être pris en compte afin d’éviter un effet additif sur le système immunitaire tout en minimisant le risque de réactivation de la maladie. Une numération des lymphocytes périphériques (NFS) est recommandée avant l’initiation du traitement par siponimod afin de s’assurer de la résolution des effets immunitaires du traitement antérieur (telle que la cytopénie). En raison des caractéristiques et de la durée des effets immunosuppresseurs de l’alemtuzumab, décrits dans son résumé des caractéristiques du produit, l’initiation d’un traitement par siponimod après l’alemtuzumab n’est pas recommandée. Le traitement par siponimod peut généralement être initié immédiatement après l’arrêt de l’interféron bêta ou de l’acétate de glatiramère. Effets sur la pression artérielle Les patients présentant une hypertension artérielle non contrôlée par un médicament ont été exclus des études cliniques et une prudence particulière est recommandée en cas d’administration de siponimod chez des patients présentant une hypertension artérielle non contrôlée. Dans l’étude clinique de phase III conduite chez des patients atteints de SEP-SP, une hypertension artérielle a été rapportée plus fréquemment chez les patients sous siponimod (12,6 %) que chez ceux sous placebo (9,0 %). Le traitement par siponimod a entraîné une augmentation de la pression artérielle systolique et diastolique rapidement après le début du traitement, l’effet étant maximal après environ 6 mois de traitement (systolique 3 mmHg, diastolique 1,2 mmHg) et se stabilisant par la suite. Cet effet a persisté avec la poursuite du traitement. La pression artérielle doit être surveillée régulièrement pendant le traitement par siponimod. Génotype du CYP2C9 Avant le début du traitement par siponimod, les patients doivent faire un génotypage du CYP2C9 afin de déterminer leur statut métabolique CYP2C9 (voir rubrique 4.2). Les patients homozygotes pour le CYP2C9*3 (génotype CYP2C9*3*3 : environ 0,3 à 0,4 % de la population) ne doivent pas être traités par siponimod. L’utilisation du siponimod chez ces patients entraîne des taux plasmatiques substantiellement élevés de siponimod. La dose d’entretien recommandée est de 1 mg une fois par jour chez les patients présentant les génotypes CYP2C9*2*3 (1,4-1,7 % de la population) et *1*3 (9-12 % de la population) afin d’éviter une exposition accrue au siponimod (voir rubriques 4.2 et 5.2). Femmes en âge de procréer En raison du risque pour le fœtus, le siponimod est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas une contraception efficace. Avant l’instauration du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque pour le fœtus, doivent présenter un test de grossesse négatif et doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 10 jours après l’arrêt du traitement (voir rubriques 4.3 et 4.6). Arrêt du traitement par siponimod Une exacerbation sévère de la maladie, notamment un effet rebond, a été rarement rapporté après l’arrêt d’un autre modulateur des récepteurs à la S1P. L’éventualité d’une exacerbation sévère de la maladie après l’arrêt du traitement par siponimod doit être envisagée. Les patients doivent être surveillés afin de rechercher des signes évocateurs d’une possible exacerbation sévère ou d’une reprise d’activité importante de la maladie lors de l’arrêt du siponimod et un traitement approprié doit être initié si nécessaire. Après l’arrêt du traitement par siponimod, le siponimod reste dans le sang jusqu’à 10 jours. L’initiation d’autres traitements pendant cet intervalle entraînera une exposition concomitante au siponimod. Après l’arrêt du traitement par siponimod à la suite de la survenue d’une LEMP, il est recommandé de surveiller les patients pour détecter l’apparition d’un syndrome inflammatoire de reconstitution immune (LEMP-IRIS) (voir rubrique ci-dessus  » Leucoencéphalopathie multifocale progressive « ). Chez la grande majorité (90 %) des patients atteints de SEP-SP, le taux de lymphocytes revient à la normale dans les 10 jours suivant l’arrêt du traitement. Cependant, des effets pharmacodynamiques résiduels, comme une diminution du taux de lymphocytes périphériques, peuvent persister jusqu’à 3 à 4 semaines après la dernière dose. L’utilisation d’immunosuppresseurs pendant cette période pouvant entraîner un effet additif sur le système immunitaire, il convient donc de faire preuve de prudence pendant les 3 à 4 semaines qui suivent la dernière dose. Interférence avec les analyses hématologiques Le siponimod induisant une diminution du taux sanguin des lymphocytes par redistribution dans les organes lymphoïdes secondaires, la numération des lymphocytes périphériques ne peut pas être utilisée pour évaluer le statut des sous-groupes de lymphocytes chez un patient traité par siponimod. En raison de la réduction du nombre de lymphocytes circulants, des volumes de sang plus importants sont nécessaires pour les analyses biologiques impliquant l’utilisation des cellules mononucléées circulantes. Excipients Les comprimés contiennent de la lécithine de soja. Les patients présentant une hypersensibilité à la cacahuète ou au soja ne doivent pas prendre le siponimod (voir rubrique 4.3). Les comprimés contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.